Bij AstraZeneca is de eerste reversibel covalent bindende inhibitor voor eiwit-eiwitinteractie gemaakt. Het zou een nieuwe oncologische trend kunnen worden, claimen onderzoekers van het farmaconcern in Nature Chemical Biology.

Het idee is dan dat een covalente binding, waarbij de inhibitor een chemische reactie aangaat met een aminozuur in het doeleiwit, vele malen steviger is dan een niet-covalente waarbij ‘zwakke’ krachten zoals waterstofbruggen die twee bij elkaar houden.

Die covalente binding mag dan weer niet al te stevig zijn, omdat de inhibitor anders eeuwig zal blijven plakken aan élk exemplaar van het aminozuur in kwestie, in elk willekeurig eiwit. Vandaar dat je een reversibele binding wilt, die de verkeerde eiwitten na korte tijd weer loslaat.

Om te zorgen dat hij aan het doeleiwit wél blijft plakken, bestaat zo’n covalent bindende inhibitor altijd uit twee delen: de covalente ‘kernkop’ ( het Engelse warhead dekt de lading beter) en een doelzoekend deel dat precies op dat ene eiwit past, het niet-covalent bindt (of het helemaal niet bindt maar er naadloos in past) en de warhead tegen het juiste aminozuur aan drukt.

De combinatie kan nog altijd een stuk kleiner zijn dan een traditioneel therapeutisch molecuul dat het helemáál van niet-covalente bindingen moet hebben. Bovendien kun je het zo ontwerpen dat het zich alleen bindt aan exemplaren van het doeleiwit waarin dat ene aminozuur door een mutatie anders is dan anders, wat vooral handig is wanneer de mutatie in kwestie alleen in een tumor voorkomt.

Om kans te verhogen dat die laatste truc slaagt, zou je eigenlijk warheads willen hebben tegen alle twintig verschillende aminozuren in de menselijke bochemie. Tot nu toe bestonden ze eigenlijk alleen tegen cysteïne, en een van de verdiensten van het onderzoek van AstraZeneca is dat het voor het eerst een warhead tegen lysine heeft opgeleverd.

De andere grote verdienste is dat het tegen kankercellen in vitro echt werkt. Om precies te zijn tegen een eiwit genaamd Mcl-1, dat geprogrammeerde celdood (apoptose) verhindert door zich aan andere eiwitten te binden. Tumorcellen maken vaak veel te veel Mcl-1 aan om zichzelf te beschermen.

Als warhead dient hier een boronzuurverbinding, als doelzoeker een indool waarvan al eerder was vastgesteld dat het selectief Mcl-1 bindt. Op papier moet deze combinatie een lysine op plaats 234 in de eiwitketen binden. Als je die lysine vervangt door een ander aminozuur werkt de inhibitie inderdaad niet meer, dus het ziet er naar uit dat het verhaal klopt.

bron: C&EN