Door een onderdeel van een eiwit te vervangen door iets dat er op lijkt, kun je bewijzen dat een geneesmiddel aan dát onderdeel bindt en niet aan iets anders. Simpel en breed toepasbaar, suggereert een publicatie in Nature Chemical Biology.

Christopher Vakoc en collega’s van het Cold Spring Harbor Lab in de VS hingen hun verhaal op aan onderzoek naar een eiwitcomplex genaamd SWI-SNF, dat chromatine herschikt en zo bepaalde stukken DNA beter afleesbaar maakt. Bekend was al dat acute myeloïde leukemie dit complex nodig heeft om te kunnen voortwoekeren, en de publicatie begint met de ontdekking dat één van de verantwoordelijke delen van het complex een zogeheten bromodomein is dat bekend staat als BRD9.

De actieve plek van dat bromodomein is een diepe inham, van het type dat je vaak kunt blokkeren met een klein molecuul dat er precies in past. In samenwerking met onderzoekers van farmabedrijf Boehringer Ingelheim vond Vakoc inderdaad een passend molecuul, met de werktitel BI-7273. Het lukte om de combinatie van BRD9 en BI-7273 te laten uitkristalliseren, waarna met röntgenkristallografie kon worden vastgesteld dat het precies past (zie de afbeelding). En zowel bij muizen als in menselijke celkweekjes blijkt BI-7273 de progressie van acute leukemie sterk af te remmen.

Alleen bewees dat nog niet dat het een een rechtstreeks gevolg is van het ander. Het zal de eerste keer niet zijn dat een medicijn heel anders werkt dan iedereen denkt.

Vandaar het idee om BRD9 te vervangen door een ánder bromodomein, en te kijken wat er dan gebeurde. In natuurlijke eiwitten komen minstens 68 verschillende bromodomeinen voor die allemaal dezelfde functie hebben, maar verschillende aminozuurvolgordes.

Als vervanger kozen de onderzoekers voor het bromodomein BRD4. Dat lijkt qua structuur sterk op BRD9, maar BI-7273 past er niet in.

Min of meer tot verrassing van de onderzoekers bleek SWI-SNF met BRD4 in plaats van BRD9 nog steeds prima bruikbaar voor leukemiecellen. Minder verrassend was dat BI-7273 niets meer tegen de leukemie kon uitrichten, wat het zeer waarschijnlijk maakt dat de interactie met BRD9 inderdaad de enige reden is dat dit molecuul werkt.

Het uitwisselen van zo’n eiwitdomein is een kwestie van genetische modificatie. Tegenwoordig is dat routinewerk, en in principe hoef je er niet eens voor te weten hoe die domeinen er precies uitzien.. De onderzoekers stellen dan ook dat je zo de werking van een kandidaatmedicijn ongekend eenvoudig kunt checken.

bron: Cold Spring Harbor Lab