Ondanks dat flinke vooruitgang is geboekt in het bestrijden van tuberculose (TB), blijft het een enorm gezondheidsprobleem. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat in 2020 ongeveer 10 miljoen mensen wereldwijd TB ontwikkelden en dat 1,5 miljoen mensen overleden aan de gevolgen van de ziekte. Toenemende resistentie tegen de beschikbare antibiotica bemoeilijken de bestrijding. Naast nieuwe (combinaties van) antibiotica is er daarom ook behoefte aan andere manieren om de bestaande middelen effectiever te maken.

Prodrugs

Wat daarbij helpt is dat de meeste anti-TB middelen zogeheten prodrugs zijn; verbindingen die eerst geactiveerd moeten worden voordat ze een daadwerkelijke ‘drug’ zijn. Voor die activatie zorgt Mycobacterium tuberculosis, de veroorzaker van TB, zelf. Verschillende enzymen van de bacterie zijn in staat om inactieve verbindingen om te zetten in werkzame antibiotica. En dat biedt mogelijkheden om resistentie te omzeilen, zo laat een groot team van Europese onderzoekers zien in Science Translational Medicine.

Ze concentreerden zich specifiek op het middel ethionamide (ETH), dat veel wordt gebruikt als tweedelijnsmiddel, dus als de standaardantibiotica niet meer werken. ETH wordt door het enzym EthA, een monooxygenase, geactiveerd. In M. tuberculosis katalyseert EthA de vorming van een stabiel, covalent adduct tussen ETH en NAD (nicotinamide adenine dinucleotide). Dit adduct blokkeert vervolgens weer een ander enzym, waardoor de biosynthese van mycolzuur – een bestanddeel van de bacteriële celwand – wordt geremd. Met als gevolg verstoring van de celwand, waardoor M. tuberculosis het loodje legt.

Activiteit

Productie en activiteit van het enzym EthA is dus cruciaal voor de werking van het antibioticum, maar dat wordt (negatief) gereguleerd door de transcriptiefactor EthR. Eerder onderzoek wees uit dat inhibitie van EthR met kleine moleculen de activiteit van EthA vergroot en daarmee het therapeutische effect van ETH. Vanuit die start ging het team op zoek naar nieuwe moleculen om de activiteit van EthA te stimuleren en ook meteen alternatieve blokkades (levende cellen hebben altijd vluchtroutes achter de hand) te voorkomen. Op basis van kristalstructuren van de repressoreiwitten EthR en EthR2 (het alternatief) en functionele assays, selecteerden ze een verschillende kandidaten. Daarbij stuitten ze onverwacht op een groep N-geacetyleerde 4-fenylpiperidines die een heel ander effect sorteerden. Deze verbindingen beïnvloeden namelijk de expressie van een heel ander regulerend element, dat op zijn beurt weer de activatie van ETH bevordert.

De best presterende verbinding uit deze groep, genaamd SMARt751, blijkt niet alleen in staat om zowel in vitro als in verschillende diermodellen de werking van ETH tegen M. tuberculosis flink te bevorderen, maar doet dat ook in meerdere antibioticaresistente isolaten van M. tuberculosis. De onderzoekers wijzen erop dat de werking van SMARt751 veel bekende resistentiemechanismen omzeilt. Volgens de onderzoekers kan slechts een kleine dosis SMARt751 de werking van ETH verviervoudigen, wat zou betekenen dat je met een lagere dosering eenzelfde effect bereikt met waarschijnlijk veel minder bijwerkingen. Deze voorspelling komt met een flinke slag om de arm, want zolang er geen klinisch bewijs is blijft het speculatie. Maar dat dit soort kleine moleculen een waardevolle toevoeging kunnen zijn aan het antibioticum-arsenaal staat volgens het team wel vast.