Alvleesklierkanker ontstaat door een hapering in het systeem dat overtollige epitheelcellen loost. En als je dat eenmaal weet kun je er misschien eenvoudig iets aan doen, stellen onderzoekers van het Huntsman Cancer Institute (Utah, VS) in eLife.

Dat lozen (extrusie, in vakjargon) hoort net zo hard te gaan als de productie van nieuwe epitheelcellen door celdeling. Eerder ontdekten laatste auteur Jody Rosenblatt en haar collega’s al dat een drukgevoelig kanaaleiwit genaamd Piezo-1 beide processen synchroniseert. Het zet enkele cellen aan om een lipide genaamd sphingosine 1-fosfaat (S1P) te produceren. Dat hecht zich aan een G-eiwitgekoppelde receptor genaamd S1P₂, en dát activeert weer de aanmaak van een intercellulaire ring van actomyosine-motoreiwitten. Die ring trekt zich samen, knijpt levende cellen uit het epitheel en sluit in één moeite door het achterblijvende gat voordat er iets doorheen kan lekken.

De geloosde cellen gaan daarna vanzelf dood dankzij een mechanisme dat anoikis heet, Grieks voor dakloos.

Uit bestaande microarray-gegevens heeft Rosenblatt nu afgeleid dat in pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDAC), de meest voorkomende vorm van alvleesklierkanker, duidelijk minder S1P₂ voorkomt dan normaal. Bij enkele agressieve vormen van long- en dikkedarmkanker zie je hetzelfde gebeuren.

Proeven met gemodificeerde celkweekjes en zebravislarven bevestigden dat bij gebrek aan S1P₂ het extrusiemechanisme niet goed meer werkt. Daardoor krijg je celophopingen in het epitheel. Een paar van die overtollige cellen zulen ter plekke dood gaan, waardoor het epitheel kan gaan lekken en je chronische ontstekingen kunt krijgen die een voorstadium van kanker kunnen zijn.

Maar de meeste cellen blijven gewoon leven, juist omdat epitheel ze normaal gesproken niet láát afsterven. Alweer vanwege die lekkage. Tot de druk zo hoog wordt dat sommige van die levende cellen aan de verkeerde kant uit het epitheel worden geperst, in het onderliggende weefsel waar ze niet thuishoren. Dat ze daar dan een tumor kunnen vormen wordt in deze publicatie niet aangetoond maar het ligt behoorlijk voor de hand.

Rosenblatt heeft dus geprobeerd of ze die overtollige epitheelcelen alsnog kon laten afsterven, door het overlevingsmechanisme van die specifieke groep cellen te blokkeren. Dat mechanisme is afhankelijk van een eiwit genaamd focal adhesion kinase (FAK). En als je daar een specifiek antilichaam op loslaat blijkt het resultaat nog beter dan verwacht: er gaan meer cellen dood, de ophopingen verdwijnen maar er treedt warempel géén lekkage op, in elk geval niet bij die zebravisjes. Op de een of andere manier heeft die FAK-inhibitor dus kennelijk geen invloed op gezonde epitheelcellen.

FAK-inhibitoren zijn al langer in beeld als kankermedicijn en zelfs al op beperkte schaal klinisch getest, maar dat ze op deze manier zouden kunnen werken is helemaal nieuw. Tests in deze richting lijken een kwestie van tijd – bij deze vorm van kanker is de prognose zo beroerd dat je het nauwelijks erger kunt maken.

Probleem is wel dat alvleesklierkanker meestal pas wordt ontdekt als ze al hopeloos is uitgezaaid, en de volgende vraag is volgens Rosenblatt of zo’n FAK-inhibitor ook tegen die metastases iets kan uitrichten.

bron: University of Utah