Chloroquine bindt een eiwit dat essentieel is voor de vethuishouding van cellen. Mogelijk is dát de oorzaak van de soms dodelijke bijwerkingen van dit malariamedicijn, stellen Robert Doyle en collega’s van Syracuse University (VS) in het coverartikel van ChemMedChem.

Het eiwit, saposine B, komt voor in de lysosomen die dienen als ‘vuilnisbak’ van de cel. Het hecht zich daar aan overtollige glycolipiden en glycerolipiden, en zorgt er zo voor dat andee enzymen die kunnen afbreken.

Wat chloroquine precies doet is niet helemaal duidelijk. Maar één van de eigenschappen lijkt te zijn dat het ook in de lysosomen terecht komt. Daar verstoort het de biochemie door simpelweg de pH te verhogen. Voor malariaparasieten is dat slecht nieuws, zolang ze er nog niet resistent tegen zijn.

In menselijke lysosomen lijkt dit effect niet op te treden. Maar als mens hoef je ook maar iets te veel chloroquine in te nemen, of er te lang mee door te gaan, om er aan te overlijden. Vandaar dat het als malariamedicijn niet zo populair meer is. Wel wordt gestudeerd op de inzet van chloroquine tegen heel andere aandoeningen zoals lupus, reuma en kanker.

Doyle gokte dat de toxiciteit zou kunnen liggen aan een reactie met saposine B. Dit omdat hij al wist dat dit eiwit het coënzym Q10 kan binden, dat qua structuur enigszins op chloroquine lijkt.

Het vermoeden bleek juist. De binding blijkt weinig pH-gevoelig: ze treedt zowel bij pH 5,5 als bij pH 7,4 op. Het is zelfs gelukt de combinatie te laten uitkristalliseren zodat via röntgendiffractie kon worden bepaald hoe het chloroquine op het saposine komt te zitten.

Het zou twee dingen kunnen betekenen. Ten eerste dat saposine B de stof is die voorkómt dat chloroquine ook in menselijke lysosomen de pH verstoort, waarbij je even moet aannemen dat malariaparasieten dit eiwit niet of in een andere vorm aanmaken. Ten tweede dat overmatig chloroquinegebruik te veel saposine uit de circulatie haalt, waardoor die menselijke lysosomen óók niet meer functioneren.

Onderzocht wordt nu wat hier van waar is. En trouwens ook of saposine B, dat niet echt selectief lijkt bij het binden van kleine moleculen, soms nog meer stoffen uit de circulatie haalt.

bron: Syracuse University