Wie de taal van de epigenetica begrijpt, kan heel precies genen activeren zonder het DNA te wijzigen, toont Gronings onderzoek aan. Wel moet de cel de instructies nog onthouden.

De cel kan met simpele methylgroepen op DNA en histon­eiwitten uiteenlopende genetische programma’s oproepen. Zo ontstaan verschillende celtypen uit hetzelfde genoom, en zien genetici afwijkende methylering bij kanker en alzheimer. Epi­genetica speelt kortom een sleutelrol bij de genexpressieregeling.

Wetenschappers zoeken daarom naar technieken om het programma te herschrijven. Maar tot voor kort was de kennis van epigenetische processen vooral gebaseerd op associaties, aldus Marianne Rots, hoog­leraar moleculaire epigenetica aan de Rijks­universiteit Groningen. ‘We zagen in de ene cel genexpressie zonder methylering, of juist methylering zonder genexpressie. Maar daarmee weet je nog niet wat oorzaak en gevolg is.’

Blijvend herprogrammeren

De groep van Rots publiceerde in augustus in Nature Communications de resultaten van experimenten in het snel ontwikkelende vakgebied van epigenetic editing: methylgroepen in het genoom schrijven en wissen. ‘Met de techniek die wij nu gebruiken, kunnen we zelf bepalen waar we methylgroepen aanbrengen of weghalen. Zo zien we direct wat de gevolgen zijn voor gen­-expressie.’

Je wilt de cel duurzaam herprogrammeren

CRISPR-Cas

De onderzoekers gebruiken onderdelen van het inmiddels wijdverbreide CRISPR-Cas9 systeem om methyleringsenzymen doelgericht naar een gen te sturen, om vervolgens histonen op het gen te methyleren. Het gaat in deze studie om histon H3, waarvan je het aminozuur methionine op positie vier methyleert. In gemethyleerde toestand (H3K4me3) is dat histon aanwezig op de meeste genen die in een cel tot expressie komen.

Door methylgroepen te schrijven, gaat het onderzochte gen inderdaad ‘aan’, aldus Rots. Het lukte de onderzoekers ook om de modificatie langere tijd in stand te houden. ‘Vaak zie je dat zodra de schrijfenzymen verdwijnen, de cel het weer overneemt en alles terugzet naar de oude situatie. Er zijn meerdere epigenetische modificaties betrokken bij activatie; één wijziging is niet genoeg.’

Het onderzoek van Rots nam de proef op de som door tegelijkertijd een andere methionine van histon H3 te methyleren (H3K79). Dan blijkt de genexpressie langer stand te houden. ‘Nu is dat tien dagen, maar we willen onderzoeken of langer mogelijk is. Ik denk dat we dan nog iets meer modificaties tegelijk moeten aanbrengen. Uiteindelijk wil je naar een techniek die de cel duurzaam kan herprogrammeren, zodat de cel het onthoudt.’

Epigenoom-editing is volgens Rots niet alleen een prachtige techniek om biologische vragen te onderzoeken. Nieuwe therapieën zijn er ook al. Enkele medicijnen die epigenetische schrijfenzymen remmen, zijn door de FDA toegelaten voor de behandeling van kanker. Bij kanker zijn vaak tumor-suppressorgenen geremd door methylering, en methyleringsremmers zorgen ervoor dat zulke genen weer tot expressie kunnen komen, waardoor de tumorcel stopt met delen.

Verbindweefselen tegengaan

Het Gronings onderzoek richt zich op doelgerichte modificatie van een of enkele genen. Rots heeft al een potentiële toepassing op het oog: transplantatieorganen. Donororganen gaan in de jaren na de operatie geleidelijk verbindweefselen. ‘Dat is een gevolg van afwijkende genexpressie, door zuurstoftekort tijdens de donatie. Als we de genexpressie voor de transplantatie kunnen herprogrammeren, kan dat voor de patiënt een groot verschil maken.