Sommige therapeutische eiwitten zijn te verbeteren met een synthetisch aminozuur dat twee zwavelbruggen tegelijk slaat. Met een beetje geluk verandert de 3D-vorm hierdoor net voldoende om het doelmolecuul beter te laten passen, schrijven onderzoekers van de École Polytechnique Fédérale de Lausanne in Nature Chemistry.

In de natuurlijke aminozuurcollectie komt zo’n ‘dithiol’ niet voor. De zwavelbruggen, die het eiwit in zijn natuurlijke vorm dwingen, ontstaan alleen tussen twee cysteïne-bouwstenen. En dat aminozuur slaat maar één brug tegelijk.

Christian Heinis en collega’s experimenteerden in eerste instantie met eiwitten waarin twee cysteïnes naast elkaar zaten verwerkt. De bedoeling is dan dat ze elk een cysteïne binden dat een eindje verder op zit, zodat je ter plekke als het ware twee lussen in de keten krijgt. De resulterende 3D-vorm kan heel nuttige eigenschappen hebben.

Probleem is alleen dat die cysteïnes zich soms ‘vergissen’ en bruggen slaan naar elkaars partners. Die isomerisatie levert andere 3D-vorm op, die medisch gezien meestal waardeloos is.

Vandaar de ontwikkeling van zo’n dithiol, als vervanging van één van de twee naast elkaar liggende cysteïnes. Op de plek van de andere zet je een alaninebouwsteen als vulstukje. Het idee is dan dat dat ene dithiol wat meer rigide is dan die twee cysteïnes, en dat de kans op verkeerde bruggen kleiner wordt. Uit de Zwitserse experimenten blijkt dat dit inderdaad prima werkt.

Maar uiteraard verandert hierdoor óók iets aan de 3D-structuur. En stomtoevallig kan dat goed uitpakken. De Zwitsers hebben vijf verschillende dithiolen gesynthetiseerd en die ingebouwd in twee therapeutische eiwitten met dubbele cysteïnes, waarvan er eentje een serineprotease blokeert en de andere een bepaalde receptor in neuronen. Daarbij probeerden ze tevens uit of het uitmaakt welke cysteïne je door het dithiol vervangt.

Verrassend genoeg was de beste versie van de serineprotease-inhibitor maar liefst 40 keer effectiever dan de uitgangsvariant. De beste receptor-antagonist deed het 7,6 keer beter. Die verschillen zijn veel groter dan verwacht en de Zwitsers suggereren dat het de moeite waard is om iets dergelijks ook met een hele hoop andere eiwitten uit te proberen.

bron: EPFL, Nature Chemistry