Weinig medische behandelingen vormen zo’n logistieke puzzel als CAR T-celtherapie, potentieel succesvol tegen bloedkankers en auto-immuunziekten. Je neemt T-cellen af bij de patiënt, bouwt ze om in het lab en moet ze vervolgens vliegensvlug terug naar het ziekenhuis brengen. Hoe schaal je een dergelijk complexe operatie op naar grotere aantallen patiënten? ‘Er is geen ruimte voor fouten.’

Wie bij het farmaceutische bedrijf Kite in Hoofddorp werkt, ziet de hele dag vliegtuigen opstijgen en landen vanuit het broeiende Schiphol. Dat het bedrijf zo dicht bij het vliegveld ligt, is niet voor niets. Sommige van de vliegtuigen vervoeren namelijk speciale leveringen: bloedcellen. De zakjes met afweercellen worden zo snel mogelijk naar Kite gebracht, want de klok tikt. Ze zijn op reis door een van de meest indrukwekkende logistieke operaties van Europa.

Kite is gespecialiseerd in CAR T-celtherapie. Door specifieke afweercellen van een patiënt – hun T-cellen – genetisch aan te passen, kunnen de cellen eenmaal terug in het lichaam kankercellen opsporen en uitschakelen. Hiervoor krijgen de T-cellen aan hun oppervlak een chimere antigeen receptor (CAR), een speciaal ontworpen eiwit dat de kankercellen moet herkennen. In 2017 kreeg het van oorsprong Amerikaanse bedrijf, opgericht in 2009 en nu onderdeel van Gilead Sciences, hun eerste CAR-T celtherapie goedgekeurd. Drie jaar later kon het zich het eerste bedrijf met twee goedgekeurde CAR-T celtherapieën noemen. Daarmee richten ze zich op vormen van bloedkanker, waaronder drie soorten lymfomen en acute lymfoblastische leukemie.

‘Wat wij doen, is een fundamenteel ander soort van productie dan bij conventionele farmaceutische bedrijven’, zegt Karen Vink, directeur Public Affairs bij Kite. ‘Waar je traditioneel medicijnen produceert die je vervolgens maanden op voorraad kunt houden, moeten bij ons de T-cellen in een beperkte tijd van de patiënt naar Kite en na aanpassing ook weer snel terug.’ Dat zorgt voor nogal een logistieke puzzel. Daarbij is elke celtherapie specifiek voor die ene patiënt bedoeld, en aan zo’n uiterst geïndividualiseerde therapie hangt een prijskaartje. Dat roept de vraag op of CAR T-celtherapie zal kunnen uitgroeien tot een breed toegankelijke behandeling. Valt het op te schalen? En waar liggen de uitdagingen?

Naadloze doorstroom

Sinds 2020 werkt Kite ook vanuit Nederland, met de opening van hun eerste faciliteit in Europa. Het net-zero carbon gebouw (op het dak liggen ruim 1900 zonnepanelen) is één van de drie productiefaciliteiten van Kite; de andere twee staan in Amerika. Toch voorziet het gebouw in Hoofddorp, draaiende gehouden door 850 werknemers met 53 nationaliteiten, 25 van de 30 landen waaraan Kite CAR T-celtherapieën levert.

Wil je T-cellen ombouwen tot potentieel levensreddend medicijn, dan moeten alle productiestappen naadloos op elkaar aansluiten. Zodra artsen in het ziekenhuis witte bloedcellen van de patiënt hebben afgenomen, moet een vliegtuig of busje het patiëntmateriaal binnen 70 uur bij Kite krijgen. Daar verwerken werknemers de T-cellen in een uiterst schone cleanroom; geen vuiltje mag erbij, of de cellen zijn onbruikbaar. Elk patiëntproduct wordt apart verwerkt in de cleanroom, gelegen onder een reusachtig buizenstelsel dat de lucht in de kamers brandschoon en op juiste temperatuur houdt. ‘In de cleanroom voegen we het CAR-gen toe aan de cellen van de patiënt, wat ze ertoe aanzet om de receptor aan te maken’, zegt Astrid Greijer, Senior Manager Manufacturing van Kite. ‘Om de properheid daarbij garant te houden, onderwerpen collega’s maandelijks 20.000 samples aan een kwaliteitscontrole.’ Vink vult aan: ‘We hebben een succespercentage van 97% in het produceren van CAR T-cellen.’

Na het opkweken van de CAR T-cellen wordt het finale product tijdelijk opgeslagen in een grote kamer vol cryovessels, die een totale opslagcapaciteit van 11.000 therapieën heeft. ‘Zelf maken we zo’n 4000 celtherapieën per jaar, maar we hebben ook back-up capaciteit en lege ruimte om te groeien’, zegt Vink. ‘Het aanpassen van de cellen in de cleanroom duurt vaak zeven dagen, soms iets langer, en we hebben zes dagen nodig om een aantal testen uit te voeren. Daarna gaat de celtherapie op transport terug naar het ziekenhuis.’ Voilà: een geïndividualiseerd medicijn in gemiddeld 17 dagen.

Kant en klaar

Voorlopig liggen de behandelingsmogelijkheden van kanker met CAR T-cellen enkel bij bloedkankers. Dat komt doordat de cellen hier makkelijk bij de kankercellen komen. Voor solide tumoren, die allerlei beschermingsmechanismen hanteren en moeilijker bereikbaar zijn, is er wereldwijd nog steeds geen CAR T-celtherapie goedgekeurd. ‘Voor neuroblastomen en andere zeldzame hersentumoren laten studies wel steeds meer veelbelovende resultaten zien’, zegt internist-oncoloog John Haanen van het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis en hoogleraar kankerimmunotherapie bij het NKI. ‘Maar ook daar is nog niets voor goedgekeurd.’

Onderzoekers bewandelen daarom ook andere routes om T-cellen in te zetten. Een belangwekkende kandidaat zijn T-cel engagers, eveneens kunstmatige eiwitten. In tegenstelling tot een CAR die aan het oppervlak van de T-cel zit, hechten bispecifieke engagers zich aan zowel de T-cel als de kankercel. Haanen: ‘Daarmee ben je in staat om T-cellen in een tumor te activeren, of ze de cellen nou wel of niet herkennen.’

T-cel engagers zijn inzetbaar voor alle patiënten, en dus geen gepersonaliseerde therapie. Dat maakt de nodige logistiek een stuk makkelijker. ‘Voor solide kankers lopen de ontwikkelingen van off the shelf T-cel engagers voor op behandelingen met CAR T-cellen’, zegt Haanen. ‘Investeerders zetten hun geld minder in op celtherapie, omdat dit te complex zou zijn.’

Al hebben engagers als nadeel dat ze vaker toegediend moeten worden, waardoor patiënten meermaals terug moeten komen naar het ziekenhuis. CAR T-celtherapie werkt daarentegen als eenmalige behandeling, wat belangrijke voordelen biedt, ook buiten de behandeling van kanker. Zo bestuderen onderzoekers de inzet van celtherapie voor de behandeling van auto-immuunaandoeningen, zoals lupus of multiple sclerose. Daarbij zorgen de T-cellen voor een soort van herstart van het hele immuunsysteem. ‘Het is zo ongelooflijk effectief gebleken voor deze patiënten, dat één behandeling met CAR T-cellen terug voor een normaal leven kan zorgen’, zegt Haanen. ‘Voor dit soort chronische aandoeningen biedt een eenmalige behandeling natuurlijk enorm veel voordeel. Het is nog vroeg, maar de data lijkt te suggereren dat CAR T-cellen een veel langer effect laten zien dan engagers. Ik heb invalide patiënten weer zien lopen, dat is echt heel bijzonder.’

Opschalen

Een van de grootste uitdagingen voor celtherapieën is niet het opschalen van productievolume, maar het uitbreiden van het aantal patiënten die tegelijkertijd veilig te behandelen zijn. Dat zegt Lorraine Jordan, uitvoerend directeur van de Cell Therapy Manufacturing site van het farmaceutische bedrijf Bristol Myers Squibb (BSM) in Leiden, waar ze ook aan CAR T-celtherapieën werken. Jordan: ‘CAR T-celtherapie is een van de meest complexe behandelingen die de industrie ooit naar patiënten heeft gebracht. Het materiaal van iedere patiënt is uniek en er is geen ruimte voor fouten.’

Om hun capaciteit te vergroten, focust BSM op automatisering en digitale innovatie. ‘Veel van de productie en het testen van de kwaliteit is nog steeds manueel’, zegt Jordan. ‘Met AI en data-analyse willen we onze operaties optimaliseren. Elke stap die we automatiseren helpt ons om meer patiënten te behandelen binnen onze bestaande faciliteiten.’

Ook bij Kite bestaat veel nog uit mensenwerk. Inmiddels heeft het bedrijf meer dan 36.500 patiënten bereikt, waarvan zo’n 17.000 in Europa. Dat is mede te danken aan de onophoudelijke workflow: het werk vindt plaats van 7 ’s ochtends tot 12 uur ‘s nachts in drie ploegendiensten en ’s nachts wordt alles schoongemaakt. Alles blijft voortdurend draaien, 24 uur per dag en 7 dagen per week, ook met Kerst en Oud en Nieuw. ‘Op 1 januari is het hier juist het leukst, om iedereen alsnog zo gedreven te zien werken’, zegt Carlos Zuleta, Team Lead Distribution van Kite. ‘En we krijgen die dag gratis lunch,’ voegt hij grijnzend toe.

In het lichaam

Hoogleraar immuuntherapie Karine Breckpot van de Vrije Universiteit Brussel (VUB) werkt aan betere CARs om de T-cel aan de kankercel te laten binden. Daarbij laat ze zich inspireren door nanobodies, kleine enkele domein-antilichamen die in 1989 zijn ontdekt aan de VUB. Breckpot: ‘We hebben daar een grote verzameling van liggen die geschikt zijn voor allerlei verschillende antigenen om tumorcellen te herkennen.’ Hiermee hoopt ze CAR T-cellen te ontwikkelen die geschikt zijn om glioblastomen, de meest agressieve vorm van hersenkanker, te bestrijden.

Een grote uitdaging hierbij zijn de kosten van klinische studies om de werking van een nieuwe celtherapie aan te tonen. ‘Bij de financiën wringt het schoentje het hardst’, zegt Breckpot. ‘Een kleine studie met een twintigtal patiënten kost al snel meerdere miljoenen.’

Mede hierdoor heeft Breckpot twijfels bij het opschalen van gepersonaliseerde therapieën: ‘Bedrijven zetten nu gigantische productiefaciliteiten neer, waar in individuele kamers een product wordt gemaakt voor één patiënt. Dat uitvergroten naar een hele populatie lijkt me niet haalbaar.’ Daarom werkt Breckpot samen met industriële partners aan onderzoek om T-cellen in de patiënt zelf te modificeren. ‘Zo willen we celwerk buiten het lichaam van de patiënt omzeilen.’

Op dit soort in vivo CAR T-cellen vestigen velen momenteel hun hoop, zegt Haanen. Door de genen met een lentivirus of gecoat nanodeeltje rechtstreeks in de T-cellen van de patiënt te krijgen, zou je ze zo kunnen ombouwen tot CAR T-cellen. ‘Hier worden nu proof of concept studies naar gedaan, vooral in China. Het kwartje is nog niet gevallen over wat de toekomst wordt van al deze technologieën.’

Hoe dan ook gelooft Breckpot stellig in de belofte van celtherapie. Dat is niet gek; als voormalig kankerpatiënt genas ze zelf dankzij immuuntherapie. ‘Ik ben sterk voorstander in het trainen van ons immuunsysteem om kanker en andere ziekten te bestrijden. Daarbij geloof ik in de T-cel, omdat deze de capaciteit heeft zodra het gevaar geweken is in de ruststand te gaan en weer paraat te zijn zodra het nodig is.’ Ook bij Kite is het vertrouwen sterk. ‘De behandeling is nog jong’, zegt Vink, ‘maar wij geloven volledig in de belofte van celtherapie.’