Voor zover ze kunnen nagaan is dit de meest complexe biosyntheseroute die ooit is overgezet naar een micro-organisme. In totaal omvat hij 31 stappen. Volgens Keasling bewijst het dat je zo’n beetje elke natuurlijke stof kunt laten maken door gistcellen, die het grote voordeel hebben dat ze moeiteloos kunnen werken op industriële schaal. 

Roze maagdenpalm

Vinblastine remt de celdeling. De stof wordt al een halve eeuw ingezet tegen verschillende vormen van kanker, waaronder de ziekte van Hodgkin. Het is onprettig spul, maar er is nog steeds niets beters. Het wordt gewonnen uit bladeren van de roze maagdenpalm, Catharanthus roseus, (zie grote foto) een sierplant die oorspronkelijk afkomstig is van Madagaskar. Maar voor één gram chemo heb je minstens 500 kilogram bladeren nodig, en recent is er al eens een langdurig tekort geweest. In het lab kun je vinblastine inmiddels wel chemisch namaken, maar de vele stereocentra maken de synthese tot een moeizame procedure die zich lastig laat opschalen. 

Een paar jaar geleden is opgehelderd welke enzymen C. roseus er zelf voor gebruikt, en die kennis heeft Keasling nu benut. In gistcellen monteerde hij de genetische codes van 34 van die enzymen, waarbij 22 andere modificaties moesten zorgen dat alles ook correct tot expressie kwam. 

Halffabricaten

Het is in zoverre gelukt dat de gistcellen nu correct de halffabricaten vindoline en catharanthine aanmaken. Alleen het allerlaatste enzym, dat die twee moet assembleren tot vinblastine, werkt nog niet goed. Dat is echter geen bezwaar; om de opbrengst van de bladeren te verhogen worden vindoline en catharanthine daar nu ook al uit geëxtraheerd en achteraf in vitro aan elkaar gezet. 

Het onderzoek is overigens uitgevoerd bij DTU Biosustain, voluit het Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability in het Deense Lyngby. Keasling, die veelal wordt geassocieerd met Berkeley in Californië, is daar wetenschappelijk directeur van. 

J. Zhang, et al, ’A microbial supply chain for the production of the anti-cancer drug vinblastine’, Nature (2022)  Open Acces