Onderzoekers van het Max Planck Institute for Biology (Tübinge) en de University of California (Davis) vonden dat DNA-mutaties in cruciale genen van de zandraket (Arabidopsis thaliana, een modelplant) minder vaak plaatsvinden dan in genen of genetische regio’s die minder belangrijk zijn. Deze observatie van mutation bias is op zich niet nieuw, maar is altijd verklaard door selectiedruk: de zogenoemde geconserveerde DNA-sequenties zijn juist zo goed geconserveerd tussen varianten en soorten omdat er een lage tolerantie voor mutaties is in deze cruciale regio’s, waar veranderingen snel resulteren in een evolutionair nadeel leidend tot dood of onvermogen tot efficiënte groei of voortplanting.

De novo mutaties

Deze uitleg rammelde al een beetje, omdat de laatste jaren is ontdekt dat de plaatselijke nucleotidevolgorde en epigenetische omstandigheden ook invloed kunnen hebben op de snelheid en effectiviteit van reparatie van mutaties; dat suggereert een mechanisme dat zorgt voor een grotere of kleinere kans op mutaties in bepaalde regio’s en verkleint dus de factor willekeur, een pijler onder de moderne synthese (de hedendaagse versie van de evolutietheorie).

Onderzoek aan mutation bias is moeilijk, omdat mutaties in feite onmiddellijk zodra ze ontstaan (de novo mutaties) onderhevig worden aan natuurlijke selectie en zich vermeerderen of juist verdwijnen uit een populatie, een proces dat genetic drift wordt genoemd. De onderzoekers leggen in Nature uit dat ze dit probleem hebben opgelost door datasets van de novo-mutaties in vierhonderd verschillende varianten van de zandraket uit alle uithoeken van Europa te combineren met informatie over de nucleotidevolgorde en epigenetische omstandigheden bij de mutatie. Ze keken daarbij naar genexpressie, de relatieve hoeveelheid GC-nucleotides, DNA-methyleringspatronen en histonmodificaties. Histonen zijn de eiwitten waar DNA omheen gewikkeld zit als het is ‘opgeborgen’ als chromatine, de compacte vorm waarin DNA in de celkern zit. Histonen kunnen allerlei modificaties ondergaan die bijvoorbeeld het DNA lokaal meer of minder toegankelijk maken.

DNA-reparatiemachinerie

Op deze manier konden de onderzoekers met een rekenmethode verbanden leggen tussen mutatiefrequenties en biochemische eigenschappen van het genetisch materiaal. De mutatiefrequentie bleek in en nabij genen gemiddeld 58% lager te zijn dan in de minder belangrijke DNA-sequentie tussen genen in; voor essentiële genen was de reductie zelfs tweederde. De onderzoekers concluderen dat de mechanismen van mutation bias meer invloed op genetische variatie kan hebben dan selectiedruk.

Hun rekenmethode toonde tevens een positieve correlatie aan tussen de mate waarin een gen essentieel is, en de lokale epigenetische eigenschappen die worden geassocieerd met een lage mutatiefrequentie. Monomethylatie van lysine 4 in histon type 3 (H3K4me1) is daar een voorbeeld van, omdat deze epigenetische marker in staat is om de DNA-reparatiemachinerie aan te trekken die mutaties snel teniet kan doen.

De conclusie van de onderzoekers is dan ook dat het epigenoom – het geheel van biochemische modificaties van het DNA – mede-bepalend is voor de mutatiefrequentie en dat organismen actief gebruik maken van deze methode om de mutatiefrequentie in en nabij essentiële genen te verlagen. In het online nieuwskanaal GEN zegt hoofdonderzoeker Detlef Weigel: ‘The plant has evolved a way to protect its most important places from mutation. This is exciting because we could even use these discoveries to think about how to protect human genes from mutation.’