Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen ontwikkelden een synthesetechniek waarmee je razendsnel duizenden moleculen bouwt en analyseert. Nu laten professor Dömling en zijn drug design-groep in Science Advances zien dat de techniek ook geschikt is voor boorzuurchemie én ze vonden een stof die een cruciaal eiwit van de tuberculosebacterie bestrijdt.

Waar je normaal gesproken stap voor stap moleculen bouwt in de hoop dat er een potentieel nieuw geneesmiddel tussenzit, doe je dat met de ‘syntheserobot’ van professor Dömlings onderzoeksteam van de Rijksuniversiteit Groningen (RUG) met duizenden stoffen tegelijk. Het high throughput-systeem maakt in sneltreinvaart een hele bibliotheek aan kandidaat-geneesmiddelen en screent deze meteen op gewenste eigenschappen. In de organische chemie worden high throughput-systemen nog nauwelijks gebruikt, vertelt Dömling in het persbericht van de RUG.

Eerder al liet het drug design–team zien dat de methode werkt voor de synthese van isoquinolines en indoolverbindingen. Nu komt daar met boorzuren een derde klasse moleculen bij. Boorzuurchemie is een belangrijk stuk gereedschap in de organische synthesechemie. Bovendien remmen boorzuurverbindingen eiwitactiviteit, wat ze een interessante groep maakt voor geneesmiddelontwikkeling.

Synthese met boorzuurbouwstenen gebeurt normaal gesproken stap voor stap, waarbij je het boorzuur steeds moet beschermen. In de ‘syntheserobot’ komen alle ingrediënten in een keer bij elkaar onder milde condities. De onderzoekers gebruikten daarvoor een techniek genaamd acoustic dispensing. Je start met een serie opgeloste chemicaliën in piepkleine cups in multititerplaten. Met pulsjes ultrageluid schieten nanoliterdruppeltjes omhoog naar een cupje dat erboven hangt, waar ze blijven plakken. Het computersysteem draait de platen, zodat er chemicaliën kunnen worden toegevoegd. En dan is het aan de bouwstenen om met elkaar te reageren, of niet. Met massaspectrometrie bekijkt het systeem welke moleculen er zijn gemaakt en of die verbindingen de gewenste eigenschappen hebben.

Dömling: ‘Met deze methode kun je heel snel duizenden varianten van moleculen maken, door een groot aantal bouwstenen te gebruiken die net iets van elkaar verschillen.’ Een kleine rekensom laat zien dat je 10¹² verbindingen krijgt bij een molecuul met vier bouwstenen, die elk in duizend varianten beschikbaar zijn. Als je gangbare organische chemiemethoden gebruikt, kost een vergelijkbare hoeveelheid stoffen synthetiseren en screenen onvoorstelbaar veel tijd.

Het boorchemieproject leverde in ieder geval één interessante verbinding op: een molecuul dat het fosfatase-enzym MptbP remt, een cruciaal eiwit voor de bacterie die tuberculose veroorzaakt (Mycobacterium tuberculosis). Voorheen werd gedacht dat er geen enkele stof is die deze klasse fosfatases kan remmen, vanwege hun sterke lading.

Tot slot toonden de onderzoekers aan dat je de techniek prima kunt opschalen van nanoliter- naar milliliterschaal. Nu is het afwachten of de ‘syntheserobot’ op lange termijn daadwerkelijk zoveel tijdwinst oplevert en de kosten van geneesmiddelontwikkeling verlaagt.

Bron: Science Advances