Uit Gronings onderzoek blijkt dat de tuberculose­bacterie een zeldzaam opendeurbeleid voert in haar celwand. Maar waarom?

Een recente publicatie in Nature geeft een lang bewaard geheim bloot van Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die tuberculose veroorzaakt. Het organisme heeft in de celwand namelijk een bijzonder transporteiwit, Rv1819c, dat promovendus Stephan Rempel van de Rijksuni­versiteit Groningen bestudeerde onder leiding van hoogleraar biochemie Dirk Slotboom.

Cellen gebruiken transporteiwitten om stoffen naar binnen of naar buiten te sluizen. Zulke machientjes zijn vrijwel altijd specifiek: ze laten maar één stof door. ‘Zo kan de cel het stoffentransport sterk reguleren en moleculen oppikken die maar in heel lage concentraties aanwezig zijn’, zegt Slotboom. De tuberculosebacterie heeft een transporteiwit dat niet aan deze kenmerken voldoet, maar hoe het merkwaardige eiwit er precies uitziet en waar deze voor dient, was een raadsel.

Holte

Toen Rempel zijn onderzoek naar Rv1819c startte, had hij al een aantal puzzelstukjes tot zijn beschikking. Vitamine B12, ofwel cobalamine, speelt daarbij een hoofdrol. ‘Het is al een tijdje bekend dat de tuberculosebacterie cobalamine kan opnemen, maar waarom ze dat precies doet is onduidelijk, want het organisme maakt de vitamine zelf aan’, zegt Slotboom.

Onderzoekers konden geen specifiek eiwit voor cobalaminetransport vinden, maar Rv1819c leek wel genetisch gelinkt aan de opname van de vitamine. Een vreemde vondst, want het transporteiwit staat óók bekend als vervoerder van een heel andere klasse moleculen, namelijk antimicrobiële peptiden zoals bleomycine. Ook dat roept vragen op, want waarom zou een bacterie actief dodelijke stoffen opnemen?

In een poging de puzzelstukjes bij elkaar te brengen, bestudeerde het onderzoeksteam de transporter met cryogene elektronenmicroscopie. Met deze techniek bevries je een monster razendsnel, zodat je biologische materialen min of meer in hun natuurlijke status kunt bekijken.

De microscoop onthulde een holte in het eiwit van zo’n 8 nm3 groot; in de context van transporteiwitten is dat enorm. In de waterige ballon passen allerlei hydrofiele moleculen, klein en groot. ‘Het is dus een niet-specifiek transporteiwit en dat is heel ongebruikelijk’, zegt Slotboom. ‘Je kunt het vergelijken met vissen die in de buurt van een sluis zwemmen. Soms zwemt er eentje toevallig door de openstaande sluisdeuren, waarna de vis aan de andere kant van de sluis weer naar buiten zwemt. Zo gaat Rv1819c ook te werk. Een specifieke transporter lokt precies de goede vis, grijpt deze vast en laat ‘m aan de andere kant weer vrij.’

Medicatiekansen

De studie naar Rv1819c beantwoordt een veelgestelde vraag: hoe kunnen antibioticamoleculen ‘zomaar’ in het cytoplasma van bacteriën terechtkomen? ‘Er werd aangenomen dat antibiotica passief het celmembraan passeren’, zegt Slotboom. ‘Geen overtuigende verklaring voor zulke grote, hydrofiele moleculen, want celmembranen laten meestal alleen lipofiele stoffen door.’

Slotboom vermoedt dat aspecifieke transporters zoals Rv1819c vaker voorkomen in bacteriën. ‘Het is nog gissen, maar misschien helpen ze de bacterie met “proeven” welke stoffen er in de omgeving aanwezig zijn. Als de bacterie een nuttige stof vindt, kan het organisme in volgende generaties mogelijk een specifieke transporter voor die stof ontwikkelen.’

De volgende stap is om Rv1819c te bestuderen terwijl een van de deuren open staat. Bovendien kunnen onderzoekers het opendeurbeleid van de tuberculosebacterie wellicht gebruiken om nieuwe antibiotica te ontwikkelen die via Rv1819c hun weg naar binnen vinden.