Een belangrijke antistof, IgA, blijkt in ons bloed vaak een andere vorm te hebben dan gedacht. Dat tonen onderzoekers van de Universiteit Utrecht aan via een publicatie in PNAS. De ontdekking is relevant voor de ontwikkeling van nieuwe IgA-gebaseerde behandelingen, een van de doelstellingen van het Nationaal Groeifondsproject Pharma-NL.

Immunoglobuline A (IgA) is de meest voorkomende antistof in ons lichaam. Het komt daarbij voor in meerdere vormen. Zo is IgA onder andere te vinden in de slijmvliezen, moedermelk en spuug als oligomeer, met meerdere ‘grijparmen’ om antigenen vast te klampen. In het bloed zweeft IgA daarentegen vooral als monomeer rond. Althans, dat was de aanname.  

Onderzoekers uit de massaspectrometrie groep van Albert Heck (Universiteit Utrecht) laten nu in samenwerking met Sanquin zien dat IgA veel vaker als dimeer in bloed voorkomt dan eerder gedacht. De dimeren bestaan hierbij uit twee IgA-moleculen die aan elkaar verbonden zijn via een koppeleiwit, de zogeheten J-keten. Bij één van de donoren maakten de dimeren wel dertig procent van alle IgA in het bloed uit. Heck: ‘De reviewers wilden ons eerst niet geloven, omdat het in de tekstboeken al jaren anders staat.’

Nauwkeurige blik

IgA komt in het bloed voor in miljoenen verschillende vormen. Hoewel al die vormen een sequentie hebben die ongeveer 95 tot 99 procent identiek is, verschillen ze nog steeds in die laatste paar procenten. ‘Als je globaal naar deze verzameling kijkt, lijken ze allemaal hetzelfde’, zegt Heck. ‘In de jaren negentig focuste onderzoek naar antilichamen vooral op gemiddelden, en concludeerde daarbij dat IgA in het bloed grotendeels monomerisch is. Dat is zo in de studieboeken terecht gekomen.’

Hecks groep zag dat het anders ligt. Met postdoc Amber Rolland aan het roer besloten de onderzoekers in de individuele vormen/sequenties van de antilichamen te duiken. Zo ontdekten ze dat J-keten gekoppelde dimeren ook een aanzienlijk deel van de IgA populatie in bloed beslaan. Heck: ‘De crux is dat wij met onze massaspectrometrie de vele verschillende vormen van antilichamen konden onderscheiden. We hebben voor elke afzonderlijke antilichaam kloon bepaald in welke moleculaire vorm die voorkwam. Dat had nog nooit iemand gedaan.’

Overlap

Dat is niet het enige wat de studie bijstelt. Zo dachten onderzoekers dat immuuncellen de IgA-monomeren en -dimeren elk afzonderlijk op verschillende plekken aanmaken. Omdat B-cellen elk een unieke eiwitsequentie produceren, zou er in dat geval geen overlap moeten zijn tussen de sequenties van de klonen in beide populaties. ‘Maar wij vonden dat de meerderheid van de gemeten sequenties zowel als monomeer en als dimeer voorkwamen’, zegt Heck. ‘De beste verklaring hiervoor is dat ze door dezelfde cel gemaakt zijn.’

Dat eenzelfde IgA-kloon zowel als monomeer en dimeer kan voorkomen, is een belangrijk inzicht in de werking va ons immuunsysteem. De vorm van het molecuul bepaalt namelijk hoe het aan de antistof bindt. Zo is al bekend dat IgA-monomeren vaak een onmiddellijke ontstekingsreactie opwekken, en IgA-dimeren beter zijn in het uitschakelen van ziekteverwekkers. Maar wat bepalend is in de verhouding van deze vormen, blijft nog een open vraag.

Aannemelijk is dat de J-keten een centrale rol speelt, door twee monomeren aan elkaar te koppelen tot dimeer. Om dit verder te onderzoeken, richten de onderzoekers zich momenteel op het recombinant maken van IgA inclusief J-ketens. Hierbij bestuderen ze hoe de aanwezigheid van J-ketens de verdeling tussen monomeren en dimeren beïnvloedt. ‘Onze hypothese is dat de geproduceerde hoeveelheid J-ketens bepaalt of de cel ook oligomeren gaat aanmaken.’

IgA-therapie

Hoewel het lichaam veelvuldig belang hecht aan IgA, zetten farmaceuten vooralsnog veelal in op therapieën rondom IgG. Dat komt doordat IgA veel meer modificaties – zoals glycosileringen – heeft, wat het een complexer molecuul maakt om mee te werken en te produceren. Toch willen Heck en collega’s met het zogeheten PHARMIGA-consortium inzetten op nieuwe IgA-gebaseerde therapieën. Hiervoor kregen ze recent 5 miljoen euro vanuit het Nationaal Groeifondsproject Pharma-NL. Heck: ‘Ons lichaam kiest voor het gebruik van IgA in verschillende vormen. Moeten wij dan ook niet eens een IgA-antistof op de markt brengen?’

Als één van de volgende stappen is Heck geïnteresseerd in waar het lichaam deze moleculen precies aanmaakt. Ook daar hebben tekstboeken al meerdere jaren een antwoord voor: antistoffen ontstaan grotendeels in het beenmerg. Maar wat als ze voor een deel ook lokaal worden aangemaakt? ‘Wij doen nu studies waarbij we naar de sequenties van eiwitten kijken in zowel het bloed als de moedermelk van dezelfde donoren. Daarbij treffen we antistoffen aan die slechts uniek in een van de twee voorkomen, maar ook sequenties die in beiden voorkomen. Waarschijnlijk is ons gevestigde beeld dus toch weer complexer dan gedacht.’

A.D. Rolland, S. Kalaidopoulou Nteak, G. Vidarsson, A. Bondt, & A.J.R. Heck, Structural promiscuity in the human circulatory IgA1 clonal repertoire, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (19) e2533440123, https://doi.org/10.1073/pnas.2533440123 (2026).